Гілтеритиніб (Gilteritinib) – таргетна терапія ГМЛ з мутацією FLT3
Гілтеритиніб (Gilteritinib) — це пероральний, високоселективний, потужний таргетний інгібітор тирозинкіназ другого покоління, розроблений для лікування специфічних агресивних підтипів гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ). Основною мішенню препарату є рецепторна тирозинкіназа FLT3 (Fms-подібна тирозинкіназа 3), яка відіграє ключову роль у проліферації, виживанні та диференціації гемопоетичних клітин-попередників. Гілтеритиніб унікальний тим, що виявляє поєднану активність проти двох основних типів мутацій гена FLT3: внутрішніх тандемних дуплікацій (FLT3-ITD), які корелюють із вкрай високим ризиком рецидиву, та мутацій у домені тирозинкінази (FLT3-TKD), що часто зумовлюють резистентність до інгібіторів першого покоління. Механізм дії полягає у конкурентному блокуванні АТФ-зв'язуючої ділянки рецептора, що зупиняє його автофосфорилювання, перериває ключові внутрішньоклітинні каскади (включаючи сигнальні шляхи MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR та STAT5) та індукує апоптоз у лейкозних бластах. Додатково препарат інгібує кіназу AXL, яка експресується на клітинах ГМЛ та бере участь у механізмах виживання пухлини.
Клінічна унікальність гілтеритинібу полягає в його здатності долати первинну та вторинну резистентність пухлинних клітин кісткового мозку, забезпечуючи досягнення повної ремісії у пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним перебігом захворювання без використання агресивних режимів цитотоксичної хіміотерапії. Препарат має хорошу біодоступність при пероральному прийомі, досягає стабільної концентрації в плазмі крові приблизно через 7–15 днів регулярного застосування. Гілтеритиніб характеризується тривалим періодом напіввиведення (близько 113 годин), метаболізується переважно в печінці за допомогою ізоферменту цитохрому CYP3A4 і виводиться в основному з калом у незміненому вигляді.
Препарат приймається внутрішньо. Обов'язковою умовою для призначення терапії є верифікація мутації FLT3 (ITD або TKD) за допомогою валідованих молекулярно-генетичних методів діагностики. У процесі лікування необхідний жорсткий контроль показників крові, біохімії та інтервалу QTc.
Показання до застосування
Гілтеритиніб показаний для прецизійної таргетної монотерапії дорослих пацієнтів із наступним злоякісним захворюванням крові:
- Рецидивуючий або рефрактерний гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючим або резистентним до стандартних схем хіміотерапії гострим мієлоїдним лейкозом, які мають підтверджену мутацію гена FLT3 (ITD або TKD).
Спосіб застосування та дози
Режим дозування гілтеритинібу розроблений для безперервного тривалого прийому з можливістю ступенчастої корекції дози залежно від клінічної відповіді та переносимості.
- Стандартна доза: рекомендована початкова доза становить 120 мг (три таблетки по 40 мг) внутрішньо один раз на добу.
- Схема та тривалість: препарат приймають щодня в межах умовних 28-денних циклів. Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна користь, або до розвитку ознак неприйнятної токсичності. Оцінка терапевтичної відповіді проводиться після завершення мінімум одного циклу.
- Спосіб застосування: таблетки проковтують цілими, приблизно в один і той самий час доби, незалежно від прийому їжі. Забороняється розламувати, подрібнювати або розжовувати таблетки; їх необхідно запивати достатньою кількістю води.
- Пропуск дози: якщо прийом дози пропущено, її слід прийняти якомога швидше в той самий день, якщо до наступного планового прийому залишилося більше 12 годин. Подвійну дозу наступного дня приймати заборонено.
- Модифікація дози: при відсутності терапевтичної відповіді після 4 тижнів лікування доза може бути збільшена до 200 мг на добу. При подовженні інтервалу QTc більше 500 мс або розвитку диференціювального синдрому терапію призупиняють до стабілізації стану з подальшим редукуванням дози до 80 мг.
