Івосиденіб (Ivosidenib) – таргетна терапія раку з мутацією IDH1
Івосиденіб (Ivosidenib) — це пероральний, потужний, перший у своєму класі низькомолекулярний інгібітор мутантної форми ферменту ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH1). Препарат розроблений для прецизійної таргетної терапії онкогематологічних та деяких солідних пухлин, що характеризуються специфічними соматичними мутаціями в гені IDH1 (зокрема, замінюють амінокислоту аргінін у положенні R132). У нормі фермент IDH1 каталізує перетворення ізоцитрату на альфа-кетоглутарат. Мутантна ж форма IDH1 набуває аберантної неоморфної активності і починає відновлювати альфа-кетоглутарат в онкометаболіт R-2-гідроксиглутарат (2-HG). Накопичення 2-HG призводить до епігенетичного гіперметилювання ДНК, блокування клітинної диференціації та індукує лейкозогенез або онкогенез. Механізм дії івосиденібу полягає у вибірковому зв'язуванні та інгібуванні мутантного димера IDH1, що знижує рівень онкометаболіту 2-HG у плазмі та клітинах кісткового мозку, відновлюючи нормальну диференціацію незрілих мієлоїдних клітин.
Клінічна унікальність івосиденібу полягає в тому, що він не є класичним цитотоксичним хіміопрепаратом, а діє як диференціюючий агент. Під його впливом аберантні бластні клітини припиняють безконтрольний поділ, дозрівають до функціональних зрілих нейтрофілів і моноцитів та гинуть природним шляхом. Ця властивість робить його незамінним при лікуванні підгрупи пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) та холангіокарциномою, які мають підтверджену мутацію IDH1 R132. Препарат добре абсорбується після перорального прийому, має тривалий період напіввиведення (близько 72–93 годин), метаболізується головним чином у печінці за участю ізоферменту цитохрому CYP3A4 і виводиться переважно з калом у незміненому вигляді та у формі метаболітів.
Препарат приймається внутрішньо. Обов'язковою умовою для початку лікування є підтвердження наявності мутації IDH1 R132 за допомогою валідованих тест-систем. У процесі терапії потрібен регулярний моніторинг електрокардіограми та розгорнутого аналізу крові.
Показання до застосування
Івосиденіб показаний для таргетної терапії дорослих пацієнтів із наступними злоякісними новоутвореннями:
- Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): у комбінації з азацитидином або як монотерапія у пацієнтів із вперше діагностованим ГМЛ із мутацією IDH1 R132, які мають протипоказання до проведення інтенсивної індукційної хіміотерапії за віком або станом здоров'я.
- Рецидивуючий або рефрактерний ГМЛ: монотерапія рецидивуючого або резистентного до стандартного лікування гострого мієлоїдного лейкозу у дорослих пацієнтів із верифікованою мутацією IDH1 R132.
- Холангіокарцинома: монотерапія місцевопоширеної або метастатичної холангіокарциноми з мутацією IDH1 R132 у раніше лікованих дорослих пацієнтів після прогресування на тлі мінімум однієї лінії системної терапії.
Спосіб застосування та дози
Режим дозування івосиденібу є безперервним і ґрунтується на стандартній добовій дозі з обов'язковим контролем переносимості препарату.
- Стандартна доза: рекомендована терапевтична доза становить 500 мг один раз на добу.
- Схема прийому: препарат приймають щодня, без перерв. Терапевтичний цикл умовно становить 28 днів. Лікування продовжують до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
- Спосіб застосування: таблетки приймають внутрішньо цілими, в один і той самий час доби, незалежно від прийому їжі (за винятком жирної їжі, яка значно збільшує всмоктування). Препарат запивають водою, таблетки не можна розламувати або розжовувати.
- Пропуск дози: якщо дозу пропущено і минуло менше 12 годин, пацієнту слід прийняти її якомога швидше. Якщо затримка становить більше 12 годин, дозу пропускають, і прийом відновлюють наступного дня за графіком.
- Модифікація при токсичності: при подовженні інтервалу QTс більше 500 мс прийом препарату призупиняють до відновлення інтервалу. При розвитку тяжкого диференціювального синдрому починають негайне введення кортикостероїдів і за необхідності тимчасово припиняють прийом івосиденібу.
