Ивосидениб (Ivosidenib) – таргетная терапия рака с мутацией IDH1
Ивосидениб (Ivosidenib) — это пероральный, мощный, первый в своем классе маломолекулярный ингибитор мутантной формы фермента изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1). Препарат разработан для прецизионной таргетной терапии онкогематологических и некоторых солидных опухолей, характеризующихся специфическими соматическими мутациями в гене IDH1 (в частности, заменяющими аминокислоту аргинин в положении R132). В норме фермент IDH1 катализирует превращение изоцитрата в альфа-кетоглутарат. Мутантная же форма IDH1 приобретает аберрантную неоморфную активность и начинает восстанавливать альфа-кетоглутарат в онкометаболит R-2-гидроксиглутарат (2-HG). Накопление 2-HG приводит к эпигенетическому гиперметилированию ДНК, блокированию клеточной дифференцировки и индуцирует лейкозогенез или онкогенез. Механизм действия ивосидениба заключается в избирательном связывании и ингибировании мутантного димера IDH1, что снижает уровень онкометаболита 2-HG в плазме и клетках костного мозга, восстанавливая нормальную дифференцировку незрелых миелоидных клеток.
Клиническая уникальность ивосидениба заключается в том, что он не является классическим цитотоксическим химиопрепаратом, а действует как дифференцирующий агент. Под его влиянием аберрантные бластные клетки прекращают бесконтрольное деление, созревают до функциональных зрелых нейтрофилов и моноцитов и гибнут естественным путем. Это свойство делает его незаменимым при лечении подгруппы пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и холангиокарциномой, имеющих подтвержденную мутацию IDH1 R132. Препарат хорошо абсорбируется после перорального приема, имеет длительный период полувыведения (около 72–93 часов), метаболизируется главным образом в печени с участием изофермента цитохрома CYP3A4 и выводится преимущественно с калом в неизмененном виде и в форме метаболитов.
Препарат принимается внутрь. Обязательным условием для начала лечения является подтверждение наличия мутации IDH1 R132 с помощью валидированных тест-систем. В процессе терапии требуется регулярный мониторинг электрокардиограммы и развернутого анализа крови.
Показания к применению
Ивосидениб показан для таргетной терапии взрослых пациентов со следующими злокачественными новообразованиями:
- Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): в комбинации с азацитидином или в качестве монотерапии у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией IDH1 R132, которые имеют противопоказания к проведению интенсивной индукционной химиотерапии по возрасту или состоянию здоровья.
- Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ: монотерапия рецидивирующего или резистентного к стандартному лечению острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов с верифицированной мутацией IDH1 R132.
- Холангиокарцинома: монотерапия местнораспространенной или метастатической холангиокарциномы с мутацией IDH1 R132 у ранее леченных взрослых пациентов после прогрессирования на фоне минимум одной линии системной терапии.
Способ применения и дозы
Режим дозирования ивосидениба является непрерывным и основан на стандартной суточной дозе с обязательным контролем переносимости препарата.
- Стандартная доза: рекомендуемая терапевтическая доза составляет 500 мг один раз в сутки.
- Схема приема: препарат принимают ежедневно, без перерывов. Терапевтический цикл условно составляет 28 дней. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
- Способ применения: таблетки принимают внутрь целиком, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи (за исключением жирной пищи, которая значительно увеличивает всасывание). Препарат запивают водой, таблетки нельзя разламывать или разжевывать.
- Пропуск дозы: если доза пропущена и прошло менее 12 часов, пациенту следует принять ее как можно скорее. Если задержка составляет более 12 часов, дозу пропускают, и прием возобновляют на следующий день по графику.
- Модификация при токсичности: при удлинении интервала QTс более 500 мс прием препарата приостанавливают до восстановления интервала. При развитии тяжелого дифференцировочного синдрома начинают немедленное введение кортикостероидов и при необходимости временно прекращают прием ивосидениба.
