Адаграсіб (Adagrasib) – таргетний інгібітор KRAS G12C при раку легені та КРР

Адаграсиб (Adagrasib) — це пероральний, високоселективний низьковуглецевий інгібітор онкобілка KRAS із специфічною соматичною мутацією G12C, розроблений для таргетної терапії солідних пухлин. Мутація KRAS G12C характеризується заміною гліцину на цистеїн у кодоні 12, що утримує білок у постійно активованому, зв'язаному з ГТФ стані, запускаючи безперервну проліферацію клітин через сигнальний шлях MAPK/ERK. Механізм дії адаграсибу полягає у необоротному ковалентному зв'язуванні зі специфічним сайтом (кишенею Switch II) мутантного білка KRAS G12C у його неактивному, зв'язаному з ГДФ стані. Це міцне зв'язування блокує обмін нуклеотидів, ефективно замикає онкопротеїн у недіяльній конформації та повністю припиняє низхідну передачу онкогенних сигналів, індукуючи апоптоз та зупинку клітинного циклу в пухлинних тканинах. Фармакокінетичною особливістю адаграсибу є його тривалий період напіввиведення та здатність підтримувати терапевтичну концентрацію в плазмі крові, що перевищує цільовий поріг інгібування протягом усього інтервалу між дозами.

Клінічна унікальність адаграсибу полягає в його високій системній експозиції та здатності проникати через гематоенцефалічний бар'єр, що дозволяє досягати об'єктивної клінічної відповіді у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи при раку легені. Препарат має помірну біодоступність при пероральному прийомі, яка не має критично значущих змін при прийомі з їжею, проте сумісне вживання з жирною їжею може покращувати переносимість з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 6–7 годин. Адаграсиб інтенсивно розподіляється в тканинах, метаболізується головним чином у печінці за участю ізоферменту CYP3A4, а також є його субстратом і необоротним інгібітором. Середній період напіввиведення становить близько 23 годин. Екскреція активної речовини та її метаболітів здійснюється переважно через кишечник із калом, і лише мала частина виводиться нирками.

Препарат приймається внутрішньо. Призначення терапії вимагає обов'язкового попереднього молекулярно-генетичного підтвердження наявності мутації KRAS G12C у зразках пухлинної тканини або в циркулюючій пухлинній ДНК рідкої біопсії. У процесі лікування необхідний суворий лабораторний та інструментальний контроль, включаючи регулярний моніторинг функції печінки, нирок та проведення електрокардіографії для контролю інтервалу QT.

Сторінка на Вікіпедії
Adagrasib

Показання до застосування

Адаграсиб показаний для системної таргетної монотерапії або комбінованого лікування дорослих пацієнтів із наступними злоякісними новоутвореннями:

  • Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ): лікування дорослих пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легені з мутацією KRAS G12C, який прогресує на тлі або після попередньої системної хіміотерапії на основі препаратів платини та/або імунотерапії інгібіторами контрольних точок.
  • Колоректальний рак (КРР): лікування дорослих пацієнтів із прецизійно підтвердженим метастатичним колоректальним раком із мутацією KRAS G12C, які раніше отримували інтенсивну хіміотерапію (фторпіримідини, оксаліплатин, іринотекан), у комбінації з анти-EGFR моноклональними антитілами (цетуксимаб).

Спосіб застосування та дози

Режим дозування адаграсибу встановлюється індивідуально, базується на стандартних протоколах лікування мутантних пухлин і вимагає безперервного щоденного прийому.

  • Стандартна терапевтична доза: рекомендована початкова доза становить 600 мг внутрішньо два рази на добу (загальна добова доза 1200 мг). Препарат приймають щодня, приблизно в один і той самий час, кожні 12 годин.
  • Схема комбінованого лікування: при терапії колоректального раку адаграсиб приймають у дозі 600 мг двічі на добу безперервно, спільно з одночасним введенням цетуксимабу відповідно до його стандартної інструкції для застосування.
  • Спосіб застосування: таблетки приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі, проковтуючи цілими та запиваючи достатньою кількістю води. Таблетки заборонено розламувати, подрібнювати, розчиняти або розжовувати перед проковтуванням.
  • Пропуск дози: якщо черговий прийом препарату затримано більше ніж на 4 години, цю дозу слід пропустити. Пацієнт має прийняти наступну дозу у звичайний запланований час. Приймати подвійну дозу для заповнення пропущеної категорично заборонено. У разі виникнення блювання після прийому таблетки додаткову дозу не приймають.
  • Модифікація дози при токсичності: при розвитку тяжких побічних реакцій (таких як гепатотоксичність, подовження інтервалу QTc або виражена діарея) терапію призупиняють. Після зникнення симптомів лікування відновлюють із покроковим зниженням дози: спочатку до 400 мг два рази на добу, потім до 200 мг два рази на добу. При неможливості переносити дозу 200 мг двічі на день препарат повністю скасовують.

Застосування адаграсибу обмежене серйозними ризиками кардіотоксичності, індивідуальною непереносимістю та критичними вимогами до вихідного соматичного статусу пацієнта при наступних станах:

  • Гіперчутливість: підтверджені анафілактичні реакції, тяжкі шкірні прояви або індивідуальна непереносимість адаграсибу чи будь-яких допоміжних формоутворюючих речовин у складі таблетки.
  • Подовження інтервалу QT та аритмії: вихідне клінічно значуще подовження інтервалу QTc (більше 500 мс), наявність синдрому подовженого інтервалу QT в анамнезі або одночасний прийом лікарських засобів, що значно подовжують інтервал QT, через ризик розвитку потенційно фатальних шлуночкових тахіаритмій.
  • Вагітність та лактація: виходячи з механізму дії, препарат становить високу небезпеку для плода, маючи ембріотоксичний та тератогенний потенціал. Застосування у вагітних жінок протипоказано. Жінки репродуктивного віку та їхні партнери-чоловіки повинні використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 1 місяця після останньої дози. Годування груддю повністю припиняють на період терапії та протягом 2 тижнів після її закінчення.
  • Педіатрична популяція: безпека, фармакокінетичні параметри та терапевтична ефективність адаграсибу у дітей та підлітків молодше 18 років не визначені, застосування препарату в цій віковій групі не показано.

Побічні дії адаграсибу переважно зумовлені його системним впливом на шлунково-кишковий тракт, метаболічні показники печінки та електрофізіологічні параметри серця:

  • Гастроінтестинальна токсичність: дуже часто спостерігаються виражена діарея, нудота, блювання, абдомінальний біль, зниження апетиту (анорексія), диспепсія та стійкі запори.
  • Гепатотоксичність: значне транзиторне або стійке підвищення активності печінкових трансаміназ (АЛТ та АСТ), що супроводжується гіпербілірубінемією та вимагає тимчасового скасування препарату.
  • Сердечно-судинна система: дозозалежне подовження інтервалу QT (QTc) на електрокардіограмі, серцева недостатність, периферичні набряки та схильність до ортостатичної гіпотензії.
  • Дихальна система (пульмонотоксичність): розвиток інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або пневмоніту, що проявляються кашлем, задишкою та вимагають негайного обстеження і повної відміни терапії при підтвердженні діагнозу.
  • Лабораторні показники та загальні прояви: підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (нефротоксичність), гіпокаліємія, гіпонатріємія, виражена стомлюваність, астенічний синдром, запаморечення та шкірний висип.

Часті запитання

Адаграсиб — це інноваційний пероральний таргетний препарат, розроблений для вибіркового та необоротного інгібування мутантного білка KRAS G12C. Тривалий час мутації у сімействі генів KRAS вважалися терапевтично недосяжною мішенню. Адаграсиб міцно зв'язується зі специфічним карманом мутантного білка, коли той перебуває в неактивному стані (зв'язаний із ГДФ). Препарат утримує його в цій «вимкненій» формі, ефективно перекриваючи сигнальні шляхи, які змушують ракові клітини безперервно розмножуватися та виживати.
Основним показанням до застосування адаграсибу є місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) у дорослих пацієнтів, у яких хвороба прогресувала під час або після попередньої системної хіміотерапії та/або імунотерапії. Препарат призначається виключно за умови підтвердження наявності мутації KRAS G12C в пухлинній тканині або рідкій біопсії. Також речовина демонструє високу ефективність у комбінаціях при лікуванні колоректального раку з аналогічною мутацією.
Стандартне дозування адаграсибу становить 600 мг два рази на день (вранці та ввечері, приблизно через кожні 12 годин). Таблетки приймають внутрішньо, незалежно від вживання їжі, ковтаючи їх цілими та запиваючи водою. Якщо дозу пропущено і з моменту планового прийому минуло більше 4 годин, цю дозу слід пропустити, відновивши лікування з наступної дози за звичайним розкладом. Категорично заборонено приймати подвійну дозу препарату для компенсації пропущеної.
Адаграсиб може викликати виражену гепатотоксичність (ураження печінки), що проявляється значним підвищенням рівня печінкових трансаміназ (ALT та AST) і білірубіну. Контроль функції печінки за допомогою біохімічного аналізу крові є суворо обов'язковим перед початком курсу, кожні два тижні протягом перших трьох місяців терапії, а потім щомісяця або за клінічними показаннями. При критичному погіршенні показників лікар тимчасово призупинить лікування, знизить дозування або повністю скасує адаграсиб.
З боку ШКТ у переважної більшості пацієнтів розвиваються діарея, нудота та блювання. Для контролю цих станів лікарі превентивно призначають підтримуючу протиблювотну та протидіарейну терапію. З боку серцево-судинної системи адаграсиб може призводити до подовження інтервалу QT на ЕКГ, що збільшує ризик небезпечних порушень ритму. Пацієнтам необхідний регулярний контроль електрокардіограми та рівнів електролітів (калію, магнію) в крові, особливо за наявності супутніх факторів ризику.

Список препаратів активної речовини

-6%
Adakras 200 mg Everest
Переглянути
Everest

Adakras

Адаграсіб
200 мг 42 таблетки
58876₴ 62472₴
✅ Всі товари завантажені (1)

Зв'язатися з нами

Оберіть зручний спосіб зв'язку

Ми працюємо щодня з 9:00 до 20:00