Адаграсиб (Adagrasib) – таргетный ингибитор KRAS G12C при раке легкого и КРР
Адаграсиб (Adagrasib) — это пероральный, высокоселективный низкомолекулярный ингибитор онкобелка KRAS, несущего специфическую соматическую мутацию G12C, разработанный для таргетной терапии солидных опухолей. Мутация KRAS G12C характеризуется заменой глицина на цистеин в кодоне 12, что удерживает белок в постоянно активированном, связанном с ГТФ состоянии, запуская непрерывную пролиферацию клеток через сигнальный путь MAPK/ERK. Механизм действия адаграсиба заключается в необратимом ковалентном связывании со специфическим сайтом (карманом Switch II) мутантного белка KRAS G12C в его неактивном, связанном с ГДФ состоянии. Это прочное связывание блокирует обмен нуклеотидов, эффективно запирает онкопротеин в недеятельной конформации и полностью прекращает нисходящую передачу онкогенных сигналов, индуцируя апоптоз и остановку клеточного цикла в опухолевых тканях. Фармакокинетической особенностью адаграсиба является его длительное время полувыведения и способность поддерживать терапевтическую концентрацию в плазме крови, превышающую целевой порог ингибирования на протяжении всего интервала между дозами.
Клиническая уникальность адаграсиба заключается в его высокой системной экспозиции и способности проникать через гематоэнцефалический барьер, что позволяет достигать объективного клинического ответа у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы при раке легкого. Препарат обладает умеренной биодоступностью при пероральном приеме, которая не имеет критически значимых изменений при приеме с пищей, однако совместное употребление с жирной едой может улучшать переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6–7 часов. Адаграсиб интенсивно распределяется в тканях, метаболизируется главным образом в печени с участием изофермента CYP3A4, а также является его субстратом и необратимым ингибитором. Средний период полувыведения составляет около 23 часов. Экскреция активного вещества и его метаболитов осуществляется преимущественно через кишечник с калом, и лишь малая часть выводится почками.
Препарат принимается внутрь. Назначение терапии требует обязательного предварительного молекулярно-генетического подтверждения наличия мутации KRAS G12C в образцах опухолевой ткани или в циркулирующей опухолевой ДНК жидкой биопсии. В процессе лечения необходим строгий лабораторный и инструментальный контроль, включая регулярный мониторинг функции печени, почек и проведение электрокардиографии для контроля интервала QT.
Показания к применению
Адаграсиб показан для системной таргетной монотерапии или комбинированного лечения взрослых пациентов со следующими злокачественными новообразованиями:
- Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): лечение взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS G12C, прогрессирующим на фоне или после предшествующей системной химиотерапии на основе препаратов платины и/или иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.
- Колоректальный рак (КРР): лечение взрослых пациентов с прецизионно подтвержденным метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, ранее получавших интенсивную химиотерапию (фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан), в комбинации с анти-EGFR моноклональными антителами (цетуксимаб).
Способ применения и дозы
Режим дозирования адаграсиба устанавливается индивидуально, основан на стандартных протоколах лечения мутантных опухолей и требует непрерывного ежедневного приема.
- Стандартная терапевтическая доза: рекомендуемая начальная доза составляет 600 мг внутрь два раза в сутки (общая суточная доза 1200 мг). Препарат принимают ежедневно, примерно в одно и то же время, каждые 12 часов.
- Схема комбинированного лечения: при терапии колоректального рака адаграсиб принимают в дозе 600 мг дважды в сутки непрерывно, совместно с одновременным введением цетуксимаба согласно его стандартной инструкции по применению.
- Способ применения: таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством воды. Таблетки запрещено разламывать, измельчать, растворять или разжевывать перед проглатыванием.
- Пропуск дозы: если очередной прием препарата задержан более чем на 4 часа, эту дозу следует пропустить. Пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время. Принимать двойную дозу для восполнения пропущенной категорически запрещено. В случае возникновения рвоты после приема таблетки дополнительную дозу не принимают.
- Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелых побочных реакций (таких как гепатотоксичность, удлинение интервала QTc или выраженная диарея) терапию приостанавливают. После разрешения симптомов лечение возобновляют с пошаговым снижением дозы: сначала до 400 мг два раза в сутки, затем до 200 мг два раза в сутки. При невозможности переносить дозу 200 мг дважды в день препарат полностью отменяют.
