Дакомітиніб (Dacomitinib) – таргетний інгібітор EGFR для лікування раку легені
Дакомітиніб (Dacomitinib) — це пероральний, високоселективний, низькомолекулярний таргетний інгібітор тирозинкіназ другого покоління, розроблений для прецизійної терапії недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ). На відміну від оборотних інгібіторів першого покоління, дакомітиніб забезпечує необоротне та пан-ERBB блокування сигнальних шляхів. Препарат ковалентно зв'язується з АТФ-зв'язуючими доменами одразу трьох активних членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту: EGFR (HER1), HER2 (ERBB2) та HER4 (ERBB4). Механізм дії полягає у жорсткому пригніченні автофосфорилювання цих рецепторів, що повністю блокує низхідні онкогенні сигнальні каскади, включаючи шляхи MAPK/ERK та PI3K/AKT/mTOR. Це призводить до негайної зупинки клітинного циклу у фазі G1 та запускає програмовану клітинну смерть (апоптоз) у пухлинних клітинах. Дакомітиніб демонструє високу ефективність за наявності найбільш поширених соматичних активуючих мутацій гена EGFR — делецій в екзоні 19 та заміщуючої мутації L858R в екзоні 21.
Клінічна унікальність дакомітинібу полягає в його здатності значно збільшувати виживаність без прогресування захворювання у пацієнтів із метастатичним НДКРЛ порівняно з інгібіторами першої генерації за рахунок безперервної та глибокої блокади рецепторів. Препарат добре абсорбується у шлунково-кишковому тракті після перорального прийому, досягаючи рівноважної концентрації в сироватці крові протягом 14 днів. Дакомітиніб характеризується тривалим періодом напіввиведення (близько 70 годин). Основний шлях метаболізму відбувається в печінці за участю ізоферменту CYP2D6 і меншою мірою CYP3A4. Виведення здійснюється переважно через кишечник із калом і частково нирками з сечею.
Препарат приймається внутрішньо. Обов'язковою та критичною умовою для початку терапії є верифікація позитивного мутаційного статусу гена EGFR (делеція в екзоні 19 або мутація L858R) з використанням валідованих методів молекулярно-генетичного аналізу тканини пухлини або циркулюючої пухлинної ДНК. У процесі лікування потрібен суворий контроль стану шкірних покривів та функції ЖКТ.
Показання до застосування
Дакомітиніб показаний для таргетної монотерапії дорослих пацієнтів із наступним онкологічним захворюванням:
- Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) з мутацією EGFR: перша лінія системної терапії у дорослих пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені, які мають підтверджені активуючі мутації рецептора епідермального фактора росту (EGFR) у вигляді делеції в екзоні 19 або заміни L858R в екзоні 21.
Спосіб застосування та дози
Режим дозування дакомітинібу розрахований на тривалий безперервний прийом із обов'язковою ступенчатою редукцією дози у разі розвитку вираженої дерматологічної або гастроінтестинальної токсичності.
- Стандартна доза: рекомендована терапевтична доза становить 45 мг (одна таблетка) внутрішньо один раз на добу.
- Схема та тривалість: препарат приймають щодня без перерв. Лікування продовжують доти, доки зберігається явна клінічна користь, або до появи ознак неприйнятної системної токсичності.
- Спосіб застосування: таблетки приймають внутрішньо, приблизно в один і той самий час, незалежно від прийому їжі. Таблетку необхідно проковтувати цілою, не розламуючи, не подрібнюючи та не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю чистої води.
- Пропуск дози: при пропуску чергової дози препарату більше ніж на 12 годин, пропущену дозу приймати не слід. Пацієнт має прийняти наступну таблетку наступного дня у звичайний запланований час. Прийом подвійної дози суворо заборонено.
- Модифікація дози при токсичності: при розвитку тяжкої діареї або шкірного висипу терапію тимчасово призупиняють до зниження симптомів до 1-го ступеня. Потім лікування відновлюють із послідовним зниженням дози: перший крок — до 30 мг на добу, другий крок (при повторній токсичності) — до 15 мг на добу.
