Дакомитиниб (Dacomitinib) – таргетный ингибитор EGFR для лечения рака легкого
Дакомитиниб (Dacomitinib) — это пероральный, высокоселективный, низкомолекулярный таргетный ингибитор тирозинкиназ второго поколения, разработанный для прецизионной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). В отличие от обратимых ингибиторов первого поколения, дакомитиниб обеспечивает необратимое и пан-ERBB блокирование сигнальных путей. Препарат ковалентно связывается с АТФ-связывающими доменами сразу трех активных членов семейства рецепторов эпидермального фактора роста: EGFR (HER1), HER2 (ERBB2) и HER4 (ERBB4). Механизм действия заключается в жестком подавлении автофосфорилирования этих рецепторов, что полностью блокирует нисходящие онкогенные сигнальные каскады, включая пути MAPK/ERK и PI3K/AKT/mTOR. Это приводит к немедленной остановке клеточного цикла в фазе G1 и запускает программируемую клеточную смерть (апоптоз) в опухолевых клетках. Дакомитиниб демонстрирует высокую эффективность при наличии наиболее распространенных соматических активирующих мутаций гена EGFR — делеций в экзоне 19 и заменяющей мутации L858R в экзоне 21.
Клиническая уникальность дакомитиниба заключается в его способности значительно увеличивать выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с метастатическим НМКРЛ по сравнению с ингибиторами первой генерации за счет непрерывной и глубокой блокады рецепторов. Препарат хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после перорального приема, достигая равновесной концентрации в сыворотке крови в течение 14 дней. Дакомитиниб характеризуется длительным периодом полувыведения (около 70 часов). Основной путь метаболизма происходит в печени с участием изофермента CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4. Выведение осуществляется преимущественно через кишечник с калом и частично почками с мочой.
Препарат принимается внутрь. Обязательным и критическим условием для начала терапии является верификация положительного мутационного статуса гена EGFR (делеция в экзоне 19 или мутация L858R) с использованием валидированных методов молекулярно-генетического анализа ткани опухоли или циркулирующей опухолевой ДНК. В процессе лечения требуется строгий контроль состояния кожных покровов и функции ЖКТ.
Показания к применению
Дакомитиниб показан для таргетной монотерапии взрослых пациентов со следующим онкологическим заболеванием:
- Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) с мутацией EGFR: первая линия системной терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, имеющим подтвержденные активирующие мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в виде делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21.
Способ применения и дозы
Режим дозирования дакомитиниба рассчитан на длительный непрерывный прием с обязательной ступенчатой редукцией дозы в случае развития выраженной дерматологической или гастроинтестинальной токсичности.
- Стандартная доза: рекомендуемая терапевтическая доза составляет 45 мг (одна таблетка) внутрь один раз в сутки.
- Схема и продолжительность: препарат принимают ежедневно без перерывов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется явная клиническая польза, или до появления признаков неприемлемой системной токсичности.
- Способ применения: таблетки принимают внутрь, примерно в одно и то же время, независимо от времени приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая, запивая достаточным количеством чистой воды.
- Пропуск дозы: при пропуске очередной дозы препарата более чем на 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Пациент должен принять следующую таблетку на следующий день в обычное запланированное время. Прием двойной дозы строго запрещен.
- Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелой диареи или кожной сыпи терапию временно приостанавливают до снижения симптомов до 1-й степени. Затем лечение возобновляют с последовательным снижением дозы: первый шаг — до 30 мг в сутки, второй шаг (при повторной токсичности) — до 15 мг в сутки.
