Енкорафеніб (Encorafenib) – таргетний інгібітор BRAF при меланомі та раку кишечника
Енкорафеніб (Encorafenib) — це пероральний, високоселективний, оборотний малий молекулярний інгібітор серин-треонінових кіназ BRAF, розроблений для системної таргетної терапії солідних пухлин із відповідними генетичними мутаціями. Механізм дії енкорафенібу полягає у спрямованому зв'язуванні з АТФ-зв'язуючим доменом мутантних форм кінази BRAF (включаючи найбільш поширену форму V600E), що призводить до потужного пригнічення їхньої каталітичної активності. Це ефективно перериває каскад фосфорилювання в мітоген-активованому протеїнкіназному шляху сигнальної трансдукції (MAPK/ERK), блокуючи нижчележачі мішені MEK і ERK. У результаті зупиняється клітинна проліферація, порушується ангіогенез пухлини та індукується програмована клітинна смерть (апоптоз). Фармакологічною особливістю енкорафенібу є унікально тривалий час напівжиття комплексу «препарат–мішень» (понад 30 годин), що забезпечує стійке пригнічення сигнального шляху навіть при низьких плазмових концентраціях, а також значно менша вираженість парадоксальної активації шляху MAPK у клітинах дикого типу порівняно з інгібіторами BRAF першого покоління.
Клінічна унікальність енкорафенібу полягає в його високій терапевтичній ефективності при комбінуванні з іншими таргетними агентами. У поєднанні з інгібітором MEK (бініметинібом) він застосовується для лікування метастатичної меланоми, суттєво знижуючи загальну токсичність і віддаляючи розвиток резистентності. У комбінації з моноклональним антитілом проти EGFR (цетуксимабом) енкорафеніб став стандартом лікування інтенсивно предлікованого метастатичного колоректального раку з мутацією BRAF V600E, долаючи специфічний механізм зворотної реактивації рецептора EGFR. Препарат має хорошу пероральну біодоступність, яка клінічно значущо не змінюється при прийомі з їжею. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається в середньому через 1,5–2 години. На 86% зв'язується з білками плазми крові. Енкорафеніб зазнає глибокого метаболізму в печінці переважно за участю ізоферменту CYP3A4, а також CYP2C19 та CYP2D6 з утворенням активних метаболітів. Середній період напіввиведення становить близько 3,5–6 годин. Виведення здійснюється переважно через кишечник із калом (62%) і в меншій мірі нирками з сечею (47%).
Препарат приймається внутрішньо. Призначення терапії вимагає обов'язкового попереднього молекулярно-генетичного підтвердження наявності мутації гена BRAF V600E. У процесі лікування необхідний регулярний дерматологічний контроль для своєчасного виявлення нових злоякісних новоутворень шкіри, моніторинг функції серця (фракції викиду), офтальмологічний контроль, а також регулярна оцінка показників функції печінки та нирок.
Показання до застосування
Енкорафеніб показаний для системної таргетної терапії дорослих пацієнтів із наступними злоякісними новоутвореннями:
- Меланома: лікування дорослих пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, що несе мутацію гена BRAF V600E або V600K, у комбінації з бініметинібом.
- Колоректальний рак (КРР): лікування дорослих пацієнтів із метастатичним колоректальним раком із мутацією BRAF V600E, які отримували попередню системну терапію, у комбінації з цетуксимабом.
Спосіб застосування та дози
Режим дозування енкорафенібу залежить від конкретного клінічного показання і вимагає безперервного щоденного прийому з можливістю корекції при розвитку токсичності.
- Доза при меланомі: рекомендована початкова доза енкорафенібу становить 450 мг (шість капсул по 75 мг) внутрішньо один раз на добу в комбінації з бініметинібом (45 мг два рази на добу).
- Доза при колоректальному раці: рекомендована терапевтична доза енкорафенібу становить 300 мг (чотири капсули по 75 мг) внутрішньо один раз на добу в комбінації з цетуксимабом.
- Спосіб застосування: капсули приймають внутрішньо, приблизно в один і той самий час щодня, незалежно від прийому їжі. Капсули слід проковтувати цілими, запиваючи достатньою кількістю води. Забороняється відкривати, розламувати, розжовувати або розчиняти капсули перед проковтуванням.
- Пропуск дози: якщо прийом чергової дози затримано менше ніж на 12 годин, пацієнту слід прийняти її негайно. Якщо затримка становить більше 12 годин, доза пропускається, і пацієнт приймає наступну капсулу у звичайний запланований час. Подвоєння разової дози суворо заборонено. Якщо виникає блювання після прийому, повторну дозу в цей день не приймають.
- Модифікація дози при токсичності: при розвитку тяжких побічних реакцій (таких як увеїт, виражена гепатотоксичність або подовження інтервалу QTc) терапію призупиняють. Після зникнення симптомів лікування відновлюють із зниженням дози. При меланомі: послідовне зниження з 450 мг до 300 мг, потім до 200 мг один раз на добу. При колоректальному раці: зниження з 300 мг до 200 мг, потім до 150 мг один раз на добу. При неможливості переносити мінімальну дозу препарат повністю скасовують. При скасуванні бініметинібу при меланомі дозу енкорафенібу знижують до 300 мг.
