Энкорафениб (Encorafenib) – таргетный ингибитор BRAF при меланоме и раке кишечника
Энкорафениб (Encorafenib) — это пероральный, высокоселективный, обратимый малый молекулярный ингибитор серин-треониновых киназ BRAF, разработанный для системной таргетной терапии солидных опухолей с соответствующими генетическими мутациями. Механизм действия энкорафениба заключается в направленном связывании с АТФ-связывающим доменом мутантных форм киназы BRAF (включая наиболее распространенную форму V600E), что приводит к мощному подавлению их каталитической активности. Это эффективно прерывает каскад фосфорилирования в митоген-активируемом протеинкиназном пути сигнальной трансдукции (MAPK/ERK), блокируя нижележащие мишени MEK и ERK. В результате останавливается клеточная пролиферация, нарушается ангиогенез опухоли и индуцируется программируемая клеточная гибель (апоптоз). Фармакологической особенностью энкорафениба является уникально длительное время полужизни комплекса «препарат–мишень» (более 30 часов), что обеспечивает стойкое подавление сигнального пути даже при низких плазменных концентрациях, а также значительно меньшая выраженность парадоксальной активации пути MAPK в клетках дикого типа по сравнению с ингибиторами BRAF первого поколения.
Клиническая уникальность энкорафениба заключается в его высокой терапевтической эффективности при комбинировании с другими таргетными агентами. В сочетании с ингибитором MEK (биниметинибом) он применяется для лечения метастатической меланомы, существенно снижая общую токсичность и отдаляя развитие резистентности. В комбинации с моноклональным антителом против EGFR (цетуксимабом) энкорафениб стал стандартом лечения интенсивно предлеченного метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E, преодолевая специфический механизм обратной реактивации рецептора EGFR. Препарат обладает хорошей пероральной биодоступностью, которая клинически значимо не меняется при приеме с пищей. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 1,5–2 часа. На 86% связывается с белками плазмы крови. Энкорафениб подвергается глубокому метаболизму в печени преимущественно при участии изофермента CYP3A4, а также CYP2C19 и CYP2D6 с образованием активных метаболитов. Средний период полувыведения составляет около 3,5–6 часов. Выведение осуществляется преимущественно через кишечник с калом (62%) и в меньшей степени почками с мочой (47%).
Препарат принимается внутрь. Назначение терапии требует обязательного предварительного молекулярно-генетического подтверждения наличия мутации гена BRAF V600E. В процессе лечения необходим регулярный дерматологический контроль для своевременного выявления новых злокачественных новообразований кожи, мониторинг функции сердца (фракции выброса), офтальмологический контроль, а также регулярная оценка показателей функции печени и почек.
Показания к применению
Энкорафениб показан для системной таргетной терапии взрослых пациентов со следующими злокачественными новообразованиями:
- Меланома: лечение взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, несущей мутацию гена BRAF V600E или V600K, в комбинации с биниметинибом.
- Колоректальный рак (КРР): лечение взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, получавших предшествующую системную терапию, в комбинации с цетуксимабом.
Способ применения и дозы
Режим дозирования энкорафениба зависит от конкретного клинического показания и требует непрерывного ежедневного приема с возможностью коррекции при развитии токсичности.
- Доза при меланоме: рекомендуемая начальная доза энкорафениба составляет 450 мг (шесть капсул по 75 мг) внутрь один раз в сутки в комбинации с биниметинибом (45 мг два раза в сутки).
- Доза при колоректальном раке: рекомендуемая терапевтическая доза энкорафениба составляет 300 мг (четыре капсул по 75 мг) внутрь один раз в сутки в комбинации с цетуксимабом.
- Способ применения: капсулы принимают внутрь, примерно в одно и то же время каждый день, независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды. Запрещается открывать, разламывать, разжевывать или растворять капсулы перед проглатыванием.
- Пропуск дозы: если прием очередной дозы задержан менее чем на 12 часов, пациенту следует принять её незамедлительно. Если задержка составляет более 12 часов, доза пропускается, и пациент принимает следующую капсулу в обычное запланированное время. Удвоение разовой дозы строго запрещено. Если возникает рвота после приема, повторную дозу в этот день не принимают.
- Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелых побочных реакций (таких как увеит, выраженная гепатотоксичность или удлинение интервала QTc) терапию приостанавливают. После разрешения симптомов лечение возобновляют со снижением дозы. При меланоме: последовательное снижение с 450 мг до 300 мг, затем до 200 мг один раз в сутки. При колоректальном раке: снижение с 300 мг до 200 мг, затем до 150 мг один раз в сутки. При невозможности переносить минимальную дозу препарат полностью отменяют. При отмене биниметиниба при меланоме дозу энкорафениба снижают до 300 мг.
