Мідостаурин (Midostaurin) – таргетний інгібітор FLT3 та KIT при лейкозах та мастоцитозі

Мидостаурин (Midostaurin) — це протипухлинний системний засіб, що являє собою багатоцільовий інгібітор протеїнкіназ (таргетний низькомолекулярний напівсинтетичний дериват стауроспорину). Механізм дії мидостаурину полягає в конкурентному інгібуванні зв'язування аденозинтрифосфату (АТФ) з каталітичними доменами багатьох рецепторних та нерецепторних тирозинкіназ. Препарат має виражену спорідненість до мутантних та диких форм рецептора FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), включаючи типи з внутрішнім тандемним дублюванням (FLT3-ITD) та мутаціями в тирозинкіназному домені (FLT3-TKD). Блокада FLT3 зупиняє конститутивну клітинну сигналізацію, індукуючи зупинку клітинного циклу та апоптоз у лейкозних клітинах. Крім того, мидостаурин ефективно пригнічує активність рецепторів KIT (як дикого типу, так і мутантної форми D816V), рецепторів фактора росту стовбурових клітин, рецепторів факторів росту ендотелію судин VEGFR-1 і VEGFR-2, а также різних ізоформ протеїнкінази С (PKC), що запобігає неконтрольованій проліферації тучних клітин та ангіогенезу.

Клінічна унікальність мидостаурину полягає в його здатності радикально змінювати прогноз лікування агресивних гематологічних захворювань, які раніше вважалися вкрай резистентними. У комбінації зі стандартною хіміотерапією (даунорубіцин та цитарабін) він достовірно збільшує загальну виживаність пацієнтів із вперше діагносованим гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) з мутацією FLT3. Препарат також є незамінним засобом першої лінії при прогресуючому системному мастоцитозі (ПСМ), мастоцитарному лейкозі та системному мастоцитозі з асоційованим гематологічним захворюванням. Після перорального прийому мидостаурин демонструє високу абсорбцію при прийомі з жирною їжею. Речовина активно і практично повністю (~99.8%) зв'язується з білками плазми. Метаболізується переважно в печінці ізоферментом CYP3A4 з утворенням двох головних активних метаболітів (CGP62221 і CGP52421), причому рівень довгоживучого метаболіту CGP52421 при курсовому прийомі значно перевищує концентрацію вихідної речовини. Період напіввиведення становить близько 20–21 години для мидостаурину і до 36 днів для метаболіту CGP52421. Виведення відбувається в основному з калом (95%) у вигляді метаболітів.

Препарат приймається внутрішньо. Призначення терапії вимагає обов'язкового попереднього генетичного підтвердження наявності мукації FLT3 у пацієнтів з ГМЛ. У процесі лікування необхідний суворий регулярний лабораторний моніторинг показників загального аналізу крові, біохімічного аналізу крові (включаючи електроліти, ліпазу та показники функції печінки), оцінка інтервалу QT на ЕКГ, а також постійний контроль функції дихальної системи через ризик легеневої токсичності.

Сторінка на Вікіпедії
Midostaurin

Показання до застосування

Мидостаурин показаний для системної таргетної терапії дорослих пацієнтів при наступних злоякісних гематологічних захворюваннях:

  • Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): комплексне лікування в комбінації зі стандартною індукційною хіміотерапією (даунорубіцином та цитарабіном) та консолідуючою хіміотерапією (високодозним цитарабіном) у пацієнтів із вперше діагносованим гострим мієлоїдним лейкозом із підтвердженою мутацією гена FLT3.
  • Прогресуючий системний мастоцитоз (ПСМ): монотерапія пацієнтів з агресивним системним мастоцитозом, що протікає з ураженням органів та поліорганною дисфункцією.
  • Системний мастоцитоз із гематологічним захворюванням: лікування системного мастоцитозу, асоційованого із вторинним клональним гематологічним захворюванням нетучноклітинної лінії (СМ-АГЗ).
  • Мастоцитарний лейкоз: терапія вкрай агресивної форми ураження — тучноклітинного (мастоцитарного) лейкозу.

Спосіб застосування та дози

Режим дозування мидостаурину встановлюється індивідуально залежно від клінічного діагнозу, схеми хіміотерапії, переносимості препарату і вимагає курсового застосування.

  • Доза при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ): рекомендована доза становить 50 мг (дві капсули по 25 мг) внутрішньо двічі на добу (сумарно 100 мг на день). У фазу індукції та консолідації препарат приймають з 8-го по 21-й день кожного 28-денного циклу хіміотерапії. При подальшій підтримуючій монотерапії препарат приймають безперервно щодня до 12 циклів.
  • Доза при системному мастоцитозі та мастоцитарному лейкозі: рекомендована доза для постійного застосування становить 100 мг внутрішньо двічі на добу (сумарно 200 мг на день). Лікування проводиться безперервно доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи ознак неприйнятної токсичності.
  • Спосіб застосування: капсули приймають внутрішньо, ковтаючи цілими і запиваючи склянкою води. Препарат необхідно приймати обов'язково під час їди (бажано з їжею звичайної жирності) двічі на день з інтервалом близько 12 годин. Це дозволяє суттєво знизити вираженість гастроінтестинальних побічних ефектів.
  • Пропуск дози та блювання: якщо прийом чергової дози пропущено, її слід прийняти в установлений час наступного дня. Пропущену дозу не заповнюють. У разі виникнення блювання після прийому капсул, приймати додаткову дозу заборонено, наступний прийом здійснюють за розкладом.
  • Модифікація дози при токсичності: при розвитку тяжкої нейтропенії, тромбоцитопенії, подовженні інтервалу QT більше 500 мс або легеневої токсичності лікування мидостаурином тимчасово призупиняють або знижують дозу до зникнення симптомів.

Застосування мидостаурину обмежене високим ризиком розвитку системних ускладнень, тератогенним потенціалом і протипоказано при наступних станах:

  • Гіперчутливість: підтверджена індивідуальна підвищена чутливість або непереносимість мидостаурину або будь-яких допоміжних компонентів препарату.
  • Лікарська взаємодія: одночасне застосування з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, препарати звіробою звичайного) через ризик критичного зниження плазмової концентрації та неефективності мидостаурину.
  • Вагітність: мидостаурин має виражену тератогенну та фетотоксичну дію. Застосування під час вагітності суворо протипоказано. Жінки репродуктивного віку зобов'язані використовувати високоефективні методи контрацепції під час терапії та протягом мінімум 4 місяців після її закінчення.
  • Лактація: дані про проникнення мидостаурину в грудне молоко відсутні, проте ризики для немовляти високі. Грудне вигодовування під час терапії та протягом не менше 4 місяців після прийому останньої дози повністю протипоказано.
  • Вікові обмеження: безпека, переносимість та ефективність застосування мидостаурину у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені, застосування в педіатричній практиці не рекомендується.

Побічні дії мидостаурину мають виражений характер і вимагають постійного контролю через поєднаний вплив зі стандартною цитотоксичною хіміотерапією:

  • Гематологічна токсичність: дуже часто спостерігаються тяжка фебрильна нейтропенія, лімфопенія, лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія.
  • Гастроінтестинальні розлади: вкрай часто виникають виражена нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, болі в животі, запор та спотворення смаку.
  • Респіраторна система: дуже часто виявляються інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель, задишка; рідко можливий розвиток інтерстиціальної хвороби легень та пневмоніту.
  • Кардіологічні порушення: подовження інтервалу QT на ЕКГ, синусова тахікардія, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, периферичні набряки.
  • Дерматологічні та загальні реакції: ексфоліативний дерматит, петехії, шкірний висип, алопеція, гіпергідроз, підвищена стомлюваність, пірексія та головний біль.
  • Лабораторні показники: транзиторне підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, білірубіну, гіперглікемія, підвищення активності ліпази та амілази в плазмі крові.

Часті запитання

Мідостаурин — це пероральний мультитаргетний інгібітор тирозинкіназ, який блокує кілька ключових рецепторів, що відповідають за ріст і виживання клітин крові. Основними мішенями препарату є мутантні форми кінази FLT3 (як при внутрішньому тандемному подвоєнні ITD, так і при мутаціях у тирозинкіназному домені TKD), а також рецептори KIT дикого та мутантного типу (включаючи мутацію D816V). Блокуючи ці рецептори, мідостаурин зупиняє аномальні внутрішньоклітинні сигнали, викликаючи зупинку клітинного циклу та загибель пухлинних клітин (бластів та тучних клітин).
Мідостаурин показаний дорослим пацієнтам при двох основних патологіях. По-перше, при вперше діагностованому гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) у комбінації зі стандартною хіміотерапією (даунорубіцин та цитарабін) виключно у пацієнтів із підтвердженою мутацією гена FLT3. По-друге, препарат застосовується як самостійна терапія при прогресуючих формах системного мастоцитозу, включаючи агресивний системний мастоцитоз (АСМ), системний мастоцитоз із супутнім гематологічним новоутворенням (СМ-АНЗ) та тучноклітинний лейкоз.
Стандартна доза залежить від показання: при ГМЛ приймають по 50 мг (дві капсули по 25 мг) два рази на день у визначені дні циклу хіміотерапії, а при мастоцитозі — по 100 мг два рази на день безперервно. Капсули приймають суворо разом із їжею (вранці та ввечері, приблизно через 12 годин), ковтаючи їх цілими. Оскільки мідостаурин часто викликає виражену нудоту та блювання, пацієнтам обов'язково призначається профілактичний прийом протиблювотних засобів за 30–60 хвилин до прийому кожної дози препарату.
Мідостаурин може викликати рідкісне, але тяжке і потенційно смертельне ускладнення з боку легень — інтерстиціальну хворобу легень (ІХЛ) або пневмоніт. Пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом лікаря щодо легеневих симптомів. При появі або раптовому посиленні кашлю, задишки, хрипів або лихоманки прийом мідостаурину необхідно негайно призупинити. Якщо за результатами обстеження (КТ легень) підтверджується діагноз пневмоніту або ІХЛ, препарат скасовують остаточно.
Лікування мідостаурином пов'язане з високим ризиком розвитку тяжкої нейтропенії (зниження рівня нейтрофілів), фебрильної нейтропенії та анемії, що вимагає щотижневого проведення розгорнутого аналізу крові, особливо у перші місяці. З боку серцево-судинної системи препарат може викликати подовження інтервалу QT на ЕКГ, що здатне спровокувати небезпечні порушення ритму. Пацієнтам необхідний регулярний контроль електрокардіограми та електролітів крові, а також оцінка функції серця (ЕхоКГ), особливо при одночасному прийомі сильних інгібіторів CYP3A4.

Список препаратів активної речовини

-6%
Rydapt 25 mg Novartis
Переглянути
Novartis

Rydapt

Мідостаурин
25 мг 112 капсул
133100₴ 141973₴
✅ Всі товари завантажені (1)

Зв'язатися з нами

Оберіть зручний спосіб зв'язку

Ми працюємо щодня з 9:00 до 20:00