Мидостаурин (Midostaurin) – таргетный ингибитор FLT3 и KIT при лейкозах и мастоцитозе

Мидостаурин (Midostaurin) — это противоопухолевое системное средство, представляющее собой многоцелевой ингибитор протеинкиназ (таргетный низкомолекулярный полусинтетический дериват стауроспорина). Механизм действия мидостаурина заключается в конкурентном ингибировании связывания аденозинтрифосфата (АТФ) с каталитическими доменами множества рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ. Препарат обладает выраженным сродством к мутантным и диким формам рецептора FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), включая типы с внутренним тандемным дублированием (FLT3-ITD) и мутациями в тирозинкиназном домене (FLT3-TKD). Блокада FLT3 останавливает конститутивную клеточную сигнализацию, индуцируя остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках. Кроме того, мидостаурин эффективно подавляет активность рецепторов KIT (как дикого типа, так и мутантной формы D816V), рецепторов фактора роста стволовых клеток, рецепторов факторов роста эндотелия сосудов VEGFR-1 и VEGFR-2, а также различных изоформ протеинкиназы С (PKC), что предотвращает неконтролируемую пролиферацию тучных клеток и ангиогенез.

Клиническая уникальность мидостаурина заключается в его способности радикально менять прогноз лечения агрессивных гематологических заболеваний, ранее считавшихся крайне резистентными. В комбинации со стандартной химиотерапией (даунорубицин и цитарабин) он достоверно увеличивает общую выживаемость пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3. Препарат также является незаменимым средством первой линии при прогрессирующем системном мастоцитозе (ПСМ), мастоцитарном лейкозе и системном мастоцитозе с ассоциированным гематологическим заболеванием. После перорального приема мидостаурин демонстрирует высокую абсорбцию при приеме с жирной пищей. Вещество активно и практически полностью (~99.8%) связывается с белками плазмы. Метаболизируется преимущественно в печени изоферментом CYP3A4 с образованием двух главных активных метаболитов (CGP62221 и CGP52421), причем уровень долгоживущего метаболита CGP52421 при курсовом приеме значительно превышает концентрацию исходного вещества. Период полувыведения составляет около 20–21 часа для мидостаурина и до 36 дней для метаболита CGP52421. Выведение происходит в основном с калом (95%) в виде метаболитов.

Препарат принимается внутрь. Назначение терапии требует обязательного предварительного генетического подтверждения наличия мутации FLT3 у пациентов с ОМЛ. В процессе лечения необходим строгий регулярный лабораторный мониторинг показателей общего анализа крови, биохимического анализа крови (включая электролиты, липазу и показатели функции печени), оценка интервала QT на ЭКГ, а также постоянный контроль функции дыхательной системы из-за риска легочной токсичности.

Страница на Википедии
Midostaurin

Показания к применению

Мидостаурин показан для системной таргетной терапии взрослых пациентов при следующих злокачественных гематологических заболеваниях:

  • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): комплексное лечение в комбинации со стандартной индукционной химиотерапией (даунорубицином и цитарабином) и консолидирующей химиотерапией (высокодозным цитарабином) у пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом с подтвержденной мутацией гена FLT3.
  • Прогрессирующий системный мастоцитоз (ПСМ): монотерапия пациентов с агрессивным системным мастоцитозом, протекающим с поражением органов и полиорганной дисфункцией.
  • Системный мастоцитоз с гематологическим заболеванием: лечение системного мастоцитоза, ассоциированного со вторичным клональным гематологическим заболеванием нетучноклеточной линии (СМ-АГЗ).
  • Мастоцитарный лейкоз: терапия крайне агрессивной формы поражения — тучноклеточного (мастоцитарного) лейкоза.

Способ применения и дозы

Режим дозирования мидостаурина устанавливается индивидуально в зависимости от клинического диагноза, схемы химиотерапии, переносимости препарата и требует курсового применения.

  • Доза при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ): рекомендуемая доза составляет 50 мг (две капсулы по 25 мг) внутрь два раза в сутки (суммарно 100 мг в день). В фазу индукции и консолидации препарат принимают с 8-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла химиотерапии. При последующей поддерживающей монотерапии препарат принимают непрерывно ежедневно до 12 циклов.
  • Доза при системном мастоцитозе и мастоцитарном лейкозе: рекомендуемая доза для постоянного применения составляет 100 мг внутрь два раза в сутки (суммарно 200 мг в день). Лечение проводится непрерывно до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления признаков неприемлемой токсичности.
  • Способ применения: капсулы принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая стаканом воды. Препарат необходимо принимать обязательно во время еды (желательно с пищей обычной жирности) дважды в день с интервалом около 12 часов. Это позволяет существенно снизить выраженность гастроинтестинальных побочных эффектов.
  • Пропуск дозы и рвота: если прием очередной дозы пропущен, ее следует принять в установленное время на следующий день. Пропущенную дозу не восполняют. В случае возникновения рвоты после приема капсул, принимать дополнительную дозу запрещено, следующий прием осуществляют по расписанию.
  • Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, удлинении интервала QT более 500 мс или легочной токсичности лечение мидостаурином временно приостанавливают или снижают дозу до исчезновения симптомов.

Применение мидостаурина ограничено высоким риском развития системных осложнений, тератогенным потенциалом и противопоказано при следующих состояниях:

  • Гиперчувствительность: подтвержденная индивидуальная повышенная чувствительность или непереносимость мидостаурина либо любых вспомогательных компонентов препарата.
  • Лекарственное взаимодействие: одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) из-за риска критического снижения плазменной концентрации и неэффективности мидостаурина.
  • Беременность: мидостаурин обладает выраженным тератогенным и фетотоксическим действием. Применение во время беременности строго противопоказано. Женщины репродуктивного возраста обязаны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и в течение минимум 4 месяцев после ее окончания.
  • Лактация: данные о проникновении мидостаурина в грудное молоко отсутствуют, однако риски для младенца высоки. Грудное вскармливание во время терапии и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы полностью противопоказано.
  • Возрастные ограничения: безопасность, переносимость и эффективность применения мидостаурина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, применение в педиатрической практике не рекомендуется.

Побочные действия мидостаурина носят выраженный характер и требуют постоянного контроля из-за сочетанного влияния со стандартной химиотерапией:

  • Гематологическая токсичность: очень часто наблюдаются тяжелая фебрильная нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения и анемия.
  • Гастроинтестинальные расстройства: крайне часто возникают выраженная тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в животе, запор и извращение вкуса.
  • Респираторная система: очень часто выявляются инфекции верхних дыхательных путей, кашель, одышка; редко возможно развитие интерстициальной болезни легких и пневмонита.
  • Кардиологические нарушения: удлинение интервала QT на ЭКГ, синусовая тахикардия, артериальная гипертензия или гипотензия, периферические отеки.
  • Дерматологические и общие реакции: эксфолиативный дерматит, петехии, кожная сыпь, алопеция, гипергидроз, повышенная утомляемость, пирексия и головная боль.
  • Лабораторные показатели: транзиторное повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина, гипергликемия, повышение активности липазы и амилазы в плазме крови.

Часто задаваемые вопросы

Мидостаурин — это пероральный мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ, который блокирует несколько ключевых рецепторов, отвечающих за рост и выживание клеток крови. Основными мишенями препарата являются мутантные формы киназы FLT3 (как при внутреннем тандемном удвоении ITD, так и при мутациях в тирозинкиназном домене TKD), а также рецепторы KIT дикого и мутантного типа (включая мутацию D816V). Блокируя эти рецепторы, мидостаурин останавливает аномальные внутриклеточные сигналы, вызывая остановку клеточного цикла и гибель опухолевых клеток (бластов и тучных клеток).
Мидостаурин показан взрослым пациентам при двух основных патологиях. Во-первых, при впервые диагностированном остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) в комбинации со стандартной химиотерапией (даунорубицин и цитарабин) исключительно у пациентов с подтвержденной мутацией гена FLT3. Во-вторых, препарат применяется в качестве самостоятельной терапии при прогрессирующих формах системного мастоцитоза, включая агрессивный системный мастоцитоз (АСМ), системный мастоцитоз с сопутствующим гематологическим новообразованием (СМ-АНЗ) и тучноклеточный лейкоз.
Стандартная доза зависит от показания: при ОМЛ принимают по 50 мг (две капсулы по 25 мг) два раза в день в определенные дни цикла химиотерапии, а при мастоцитозе — по 100 мг два раза в день непрерывно. Капсулы принимают строго вместе с едой (утром и вечером, примерно через 12 часов), проглатывая их целиком. Поскольку мидостаурин часто вызывает выраженную тошноту и рвоту, пациентам обязательно назначается профилактический прием противоворвотных средств за 30–60 минут до приема каждой дозы препарата.
Мидостаурин может вызывать редкое, но тяжелое и потенциально смертельное осложнение со стороны легких — интерстициальную болезнь легких (ИБЛ) или пульмонит. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача на предмет легочных симптомов. При появлении или внезапном усилении кашля, одышки, хрипов или лихорадки прием мидостаурина необходимо немедленно приостановить. Если по результатам обследования (КТ легких) подтверждается диагноз пульмонита или ИБЛ, препарат отменяют окончательно.
Лечение мидостаурином сопряжено с высоким риском развития тяжелой нейтропении (снижения уровня нейтрофилов), фебрильной нейтропении и анемии, что требует еженедельного проведения развернутого анализа крови, особенно в первые месяцы. Со стороны сердечно-сосудистой системы препарат может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ, что способно спровоцировать опасные нарушения ритма. Пациентам необходим регулярный контроль электрокардиограммы и электролитов крови, а также оценка функции сердца (ЭхоКГ), особенно при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4.

Список препаратов активного вещества

-6%
Rydapt 25 mg Novartis
Посмотреть
Novartis

Rydapt

Мидостаурин
25 мг 112 капсул
132633₴ 141475₴
✅ Все товары загружены (1)

Связаться с нами

Выберите удобный способ связи

Мы работаем ежедневно с 9:00 до 20:00