Люцивос (Lucivos) · Ивосидениб (Ivosidenib)

Препарат Lucivos выпускается в форме покрытых пленочной оболочкой таблеток для перорального применения. Таблетки обладают специальным защитным покрытием, предотвращающим преждевременную деградацию активного вещества под действием внешней среды.

Качественный и количественный состав 1 таблетки:

• • Активное вещество: Ивосидениб (Ivosidenib) — 250 мг.
• • Вспомогательные вещества ядра: Микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, диоксид кремния коллоидный.
• • Состав пленочной оболочки: Гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин, красители.

Форма выпуска и упаковка: Таблетки по 250 мг фасуются по 60 штук в защитные полимерные флаконы с защитой от вскрытия детьми и влагопоглотителем или в блистерные блоки. Упаковка содержит 60 таблеток, что соответствует 30-дневному стандартному курсу непрерывной терапии (по 2 таблетки 1 раз в сутки). Флакон помещается в фирменную картонную пачку Lucius Pharmaceuticals с защитной голограммой и официальной инструкцией.

Фармакодинамика и молекулярный механизм:
Ивосидениб — это пероральный малый молекулярный ингибитор мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1). Мутации в IDH1 (в первую очередь замещения в узле R132) приводят к выраженному приобретению ферментом новой неоморфной активности: превращению альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутарат (2-HG).

Накопление 2-HG приводит к гиперметилированию гистонов и ДНК, что блокирует процессы нормальной клеточной дифференцировки. Ивосидениб ингибирует мутантный IDH1 при существенно более низких концентрациях, чем IDH1 дикого типа. Блокада фермента приводит к снижению концентрации 2-HG в клетках и восстановлению дифференцировки миелоидных клеток-предшественников при ОМЛ или снижению пролиферации клеток при холангиокарциноме.

Фармакокинетика:

• • Всасывание: После перорального приема ивосидениб быстро всасывается. Время достижения максимальной концентрации ($T_{max}$) в плазме крови составляет от 2 до 4 часов. Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает экспозицию ивосидениба ($C_{max}$ примерно в 1.5 раза, AUC примерно в 1.25 раза).
• • Распределение: Ивосидениб интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 92–96%). Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 234 литров.
• • Метаболизм: Ивосидениб метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4, а также путем глюкуронидации.
• • Выведение: Период полувыведения ($T_{1/2}$) ивосидениба составляет около 72–129 часов при равновесном состоянии. Около 77% выводится с калом (в основном в неизмененном виде) и 17% — с мочой.

Препарат Lucivos 250 мг показан к применению при следующих состояниях:

• • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным ОМЛ с подтвержденной мутацией IDH1 R132.
• • Впервые выявленный ОМЛ: В качестве монотерапии или в комбинации с азацитидином для лечения впервые выявленного ОМЛ у взрослых пациентов в возрасте ≥75 лет или имеющих сопутствующие заболевания, исключающие применение интенсивной индукционной химиотерапии.
• • Холангиокарцинома: Лечение взрослых пациентов с ранее леченной, местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH1 R132.

Терапия препаратом Lucivos 250 мг должна назначаться и проводиться под наблюдением врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения противоопухолевых средств.

Способ применения:
Таблетки принимают перорально, примерно в одно и то же время суток. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Запрещено разжевывать, измельчать или делить таблетки. Не следует принимать препарат одновременно с жирной пищей во избежание резкого повышения концентрации активного вещества в плазме.

Стандартный режим дозирования:

• • Рекомендуемая доза: 500 мг (2 таблетки по 250 мг) 1 раз в сутки ежедневно.
• • Длительность применения: Терапия продолжается до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Минимальный рекомендуемый курс при ОМЛ составляет не менее 6 месяцев для оценки терапевтического ответа.

Действия при пропуске дозы или рвоте:

• • Если доза пропущена и до приема следующей остается более 12 часов: следует принять пропущенные 2 таблетки как можно скорее.
• • Если до следующего приема осталось менее 12 часов: пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.
• • Если после приема таблетки возникла рвота: повторную дозу в этот день принимать не следует; прием возобновляется на следующий день по расписанию.

Коррекция дозы при токсичности: При удлинении интервала QTc >500 мс или развитии синдрома дифференцировки может потребоваться временный перерыв в приеме или снижение дозы до 250 мг (1 таблетка) в сутки по решению врача.

Применение противоопухолевого препарата Lucivos 250 мг противопоказано в следующих случаях:

• • Гиперчувствительность: Повышенная чувствительность к ивосиденибу или любому вспомогательному компоненту таблетки.
• • Врожденный синдром удлиненного интервала QT: Наличие исходного удлинения интервала QTc или высокий риск тяжелых желудочковых аритмий.
• • Беременность и лактация: Применение противопоказано беременным и кормящим женщинам.
• • Возрастные ограничения: Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• • Тяжелая печеночная/почечная недостаточность: Клинические данные по безопасности у данной группы пациентов ограничены.

Ивосидениб активно метаболизируется ферментом CYP3A4 и сам является индуктором CYP3A4, что требует осторожности при сопутствующей терапии.

Основные лекарственные взаимодействия:

• • Сильные ингибиторы CYP3A4: Совместный прием с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином повышает экспозицию ивосидениба. При необходимости комбинации дозу Lucivos снижают до 250 мг в сутки.
• • Индукторы CYP3A4: Сильные индукторы (рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя) существенно снижают концентрацию ивосидениба в плазме крови. Одновременного применения следует избегать.
• • Препараты, удлиняющие интервал QTc: Совместный прием с antiarrhythmics (амиодарон, соталол), фторхинолонами и нейролептиками увеличивает риск жизнеугрожающих аритмий. Требуется регулярный ЭКГ-мониторинг.
• • Субстраты CYP3A4 и P-gp: Ивосидениб может снижать концентрацию пероральных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать барьерные методы контрацепции.

Применение при беременности:
Применение препарата Lucivos во время беременности противопоказано. Ивосидениб может оказывать повреждающее воздействие на плод. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения и использовать эффективные методы контрацепции (включая барьерные) во время терапии и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы.

Мужчины с партнершами репродуктивного потенциала должны использовать надежную контрацепцию во время лечения и в течение 1 месяца после его завершения.

Применение при лактации:
Неизвестно, выделяется ли ивосидениб в грудное молоко человека. Из-за потенциального риска серьезных нежелательных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить на весь период терапии и в течение 1 месяца после приема последней таблетки.

Препарат Lucivos 250 мг может вызывать побочные эффекты, требующие тщательного медицинского контроля.

Основные нежелательные реакции:

• • Синдром дифференцировки (Geno-Differentiation Syndrome): Потенциально жизнеугрожающее состояние, характеризующееся лихорадкой, одышкой, гипоксией, легочными инфильтратами, плевральным или перикардиальным выпотом, отеками и быстро нарастающим лейкоцитозом. Требует немедленного назначения системных глюкокортикостероидов (дексаметазон).
• • Сердечно-сосудистая система: Удлинение интервала QTc на ЭКГ, мерцательная аритмия, гипотензия.
• • Кроветворение и лабораторные показатели: Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, гипербилирубинемия, повышение уровня АЛТ/АСТ, гипофосфатемия, гипокалиемия.
• • Желудочно-кишечный тракт: Тошнота, диарея, рвота, запор, боли в животе, мукозит, снижение аппетита.
• • Общие расстройства: Повышенная утомляемость, слабость, периферические отеки, головная боль, артралгия, сыпь.

Симптомы:
При приеме доз, превышающих рекомендуемые, возможно усиление токсических реакций, включая выраженное удлинение интервала QTc, тяжелую тошноту, рвоту и развитие синдрома дифференцировки.

Лечение:
Специфического антидота к ивосиденибу не существует. В случае передозировки необходимо прекратить прием препарата, провести промывание желудка (в первые часы), назначить активированный уголь и проводить непрерывный ЭКГ-мониторинг, а также симптоматическую и поддерживающую терапию.

Правила хранения препарата Lucivos 250 мг:

• 🌡️ Температурный режим: Хранить при температуре не выше 30 °C в сухом месте. Запрещено замораживать.
• ☀️ Защита от света и влаги: Хранить в оригинальной упаковке/флаконе плотно закрытым для защиты от света и влаги.
• 👶 Безопасность: Хранить в недоступном для детей месте.
• ⏳ Срок годности: 24 месяца с даты изготовления. Не использовать по истечении срока годности. Отпуск строго по рецепту врача (Rx-only).

Для защиты пациентов от фальсифицированной продукции компания Lucius Pharmaceuticals использует комплексную систему защиты упаковки Lucivos 250 мг:

• ✅ Защитная голограмма: На верхнем клапане коробки расположена фирменная защитная наклейка-голограмма с логотипом "LUCIUS" и уникальным проверочным QR-кодом / защитным кодом под скретч-слоем.
• ✅ Фирменный логотип: Надпись "LUCIUS PHARMACEUTICALS" с графическим элементом в виде цветка/кристалла.
• ✅ Дизайн упаковки: Крупное наименование препарата "LUCIVOS" темным шрифтом с надстрочным знаком зарегистрированного товарного знака ®, стилизованный сотовый рисунок и цветовой акцент на зелёном фоне в нижней части с указанием количества "60 Tablets".
• ✅ Маркировка партии: На боковой грани коробок нанесена четкая информация с номером серии (Lot No.), датой производства (Part No./Mfg) и сроком годности (Exp).