Асциминиб (Asciminib) – инновационный STAMP-ингибитор для лечения миелолейкоза
Асциминиб (Asciminib) — это пероральный, первый в своем классе ингибитор тирозинкиназы, действующий по принципу STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), разработанный для таргетной терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ). В отличие от традиционных ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) первого, второго и третьего поколений (таких как иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб и понатиниб), которые конкурируют с АТФ за связывание в АТФ-связывающем домене онкобелка BCR-ABL1, асциминиб действует как аллостерический модулятор. Препарат с высокой специфичностью связывается непосредственно с миристоильным карманом белка BCR-ABL1. Это связывание имитирует естественный регуляторный механизм (миристоильный «выключатель»), переводя киназный домен в закрытую, жесткую и полностью неактивную конформацию. Такой уникальный механизм действия позволяет асциминибу сохранять высокую терапевтическую активность в отношении большинства мутантных форм BCR-ABL1, включая пан-резистентную мутацию T315I, которая обуславливает неэффективность классических ИТК.
Клиническая уникальность асциминиба заключается в его высочайшей селективности: поскольку миристоильный карман уникален для киназ семейства ABL, препарат практически не оказывает влияния на другие киназы организма, что обеспечивает беспрецедентно благоприятный профиль безопасности и переносимости при длительном применении. Препарат обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме натощак. Пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 2–3 часов. Асциминиб интенсивно связывается с белками плазмы и метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4 посредством окисления и последующей глюкуронидации. Период полувыведения составляет около 5.5 часов. Выведение осуществляется главным образом в неизмененном виде и в виде метаболитов через кишечник с калом, и лишь около 11% дозы экскретируется почками.
Препарат принимается внутрь. Обязательным условием перед началом и в процессе терапии является регулярный молекулярно-генетический мониторинг уровня транскрипта BCR-ABL1 методом количественной ПЦР. В ходе лечения требуется систематический лабораторный контроль показателей развернутого анализа крови, уровней липазы и амилазы в сыворотке крови для своевременного выявления миелосупрессии и бессимптомного панкреатита.
Показания к применению
Асциминиб показан для системной таргетной терапии взрослых пациентов со следующим гематологическим заболеванием:
- Хронический миелолейкоз (ХМЛ): лечение взрослых пациентов с Ph-положительным (Ph+) хроническим миелолейкозом в хронической фазе, ранее получавших терапию двумя или более ингибиторами тирозинкиназы, а также лечение взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с наличием мутации T315I.
Способ применения и дозы
Режим дозирования асциминиба зависит от генетического профиля опухолевого клона (наличия мутации T315I) и строго требует соблюдения правил приема относительно еды.
- Стандартная доза при ХМЛ без мутации T315I: рекомендуемая терапевтическая доза составляет 40 мг внутрь два раза в сутки (каждые 12 часов) или 80 мг внутрь один раз в сутки.
- Стандартная доза при ХМЛ с мутацией T315I: рекомендуемая терапевтическая доза составляет 200 мг внутрь два раза в сутки (примерно каждые 12 часов).
- Схема и продолжительность: препарат рассчитан на непрерывный ежедневный прием. Терапию продолжают длительно, до тех пор, пока сохраняется объективный цитогенетический и молекулярный ответ или до появления признаков непереносимой системной токсичности.
- Способ применения: таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая водой. Категорически запрещено принимать пищу как минимум за 2 часа до приема препарата и в течение 1 часа после него, так как еда существенно снижает его биодоступность. Таблетки нельзя разламывать или разжевывать.
- Пропуск дозы: при режиме дважды в сутки и пропуске дозы более чем на 4 часа (или при режиме один раз в сутки и пропуске более чем на 8 часов) дозу восполнять не нужно. Пациент принимает следующую таблетку в обычное запланированное время. Удвоение дозы строго запрещено.
- Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелой нейтропении, тромбоцитопении или повышении уровня липазы лечение приостанавливают до возвращения показателей к норме. Возобновление проводят со снижением дозы (например, с 40 мг дважды в сутки до 20 мг дважды в сутки, или с 200 мг дважды в сутки до 160 мг дважды в сутки).
