Азацитидин (Azacitidine) – гипометилирующая терапия при МДС и лейкозах
Азацитидин (Azacitidine) — это цитотоксический антиметаболит, представляющий собой аналог пиримидинового нуклеозида цитидина и являющийся первым в своем классе гипометилирующим агентом, разработанным для прецизионной терапии миелодиспластических синдромов (МДС) и острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Препарат обладает уникальным двойным дозозависимым механизмом действия, направленным на репрограммирование эпигенетического ландшафта опухолевой клетки. В низких терапевтических дозах азацитидин после проникновения в клетку фосфорилируется и инкорпорируется в структуру ДНК, где он ковалентно связывается и необратимо ингибирует ферменты ДНК-метилтрансферазы (в частности, DNMT1). Это приводит к выраженному гипометилированию ранее заблокированных промоторных областей генов-супрессоров опухолевого роста, восстановлению их нормальной транскрипции, реактивации путей клеточной дифференцировки и прекращению неконтролируемой пролиферации. В более высоких дозах азацитидин преимущественно встраивается в цепи РНК, что вызывает критическое нарушение процессинга РНК, угнетение синтеза белка и прямой цитотоксический лизис аберрантных клеток в S-фазе клеточного цикла.
Клиническая уникальность азацитидина заключается в его способности существенно увеличивать общую выживаемость и отсрочивать трансформацию МДС в острый лейкоз у пациентов из групп высокого риска по сравнению со стандартными режимами поддерживающей терапии. Фармакокинетически препарат быстро и практически полностью абсорбируется после подкожного введения, достигая пиковой концентрации в плазме крови в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет около 89%. Азацитидин подвергается быстрому спонтанному гидролизу и интенсивному дезаминированию под действием цитидиндезаминазы в печени и других тканях с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения из плазмы очень короткий (около 40 минут), а экскреция осуществляется преимущественно почками с мочой.
Препарат вводится подкожно или принимается внутрь в зависимости от зарегистрированной лекарственной формы. Перед началом каждого терапевтического цикла обязательным условием является проведение развернутого клинического анализа крови для оценки степени исходной миелосупрессии, а также определение уровней креатинина и печеночных трансаминаз. В процессе лечения требуется тщательный мониторинг гематологической токсичности и своевременная коррекция интервалов между циклами.
Показания к применению
Азацитидин показан для системной таргетной терапии взрослых пациентов со следующими злокачественными гематологическими заболеваниями:
- Миелодиспластический синдром (МДС): лечение взрослых пациентов с МДС промежуточного-2 и высокого риска согласно Международной прогностической системе (IPSS), а также хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) без признаков лейкемической трансформации.
- Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): системная терапия взрослых пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с содержанием бластов в костном мозге от 20% до 30% и мультилинейной дисплазией, а также поддерживающая терапия при достижении первой полной ремиссии у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Способ применения и дозы
Режим дозирования азацитидина носит циклический характер, а расчет индивидуальной дозы выполняется строго на основании площади поверхности тела (ППТ) пациента с последующей модификацией при развитии цитопении.
- Стандартная доза: рекомендуемая начальная доза для первого цикла терапии составляет 75 мг/м² площади поверхности тела пациента.
- Схема и продолжительность: препарат вводится ежедневно в течение 7 дней подряд, после чего следует обязательный 21-дневный перерыв (общая продолжительность одного полного цикла составляет 28 дней). Рекомендуется проведение не менее 6 терапевтических циклов до оценки окончательного ответа опухоли; лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая польза.
- Способ применения: при парентеральном применении суспензию вводят подкожно в область бедра, живота или плеча. Каждую последующую инъекцию выполняют на расстоянии не менее 2.5 см от места предыдущего введения, избегая зон воспаления, гиперемии или уплотнения кожи. Перед инъекцией шприц необходимо интенсивно взболтать.
- Пропуск дозы: если введение очередной дозы было пропущено, ее необходимо ввести как можно скорее в течение того же дня. Если это невозможно, пропущенную дозу не восполняют, и терапию продолжают со следующего дня по обычному графику, продлевая цикл на один день.
- Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелой гематологической токсичности (снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 1.0 х 10⁹/л или тромбоцитов менее 50.0 х 10⁹/л) очередной цикл откладывают до восстановления показателей. При возобновлении лечения дозу снижают на 50% или 33% в зависимости от длительности цитопении.
