Азацитидин (Azacitidine) – гіпометилююча терапія при МДС та лейкозах
Азацитидин (Azacitidine) — це цитотоксичний антиметаболіт, що є аналогом піримідинового нуклеозиду цитидину і є першим у своєму класі гіпометилюючим агентом, розробленим для прецизійної терапії мієлодиспластичних синдромів (МДС) та гострих мієлоїдних лейкозів (ОМЛ). Препарат має унікальний подвійний дозозалежний механізм дії, спрямований на репрограмування епігенетичного ландшафту пухлинної клітини. У низьких терапевтичних дозах азацитидин після проникнення в клітину фосфорилюється та інкорпорується в структуру ДНК, де він ковалентно зв'язується та необоротно інгібує ферменти ДНК-метилтрансферази (зокрема, DNMT1). Це призводить до вираженого гіпометилювання раніше заблокованих промоторних ділянок генів-супресорів пухлинного росту, відновлення їхньої нормальної транскрипції, реактивації шляхів клітинного диференціювання та припинення неконтрольованої проліферації. У вищих дозах азацитидин переважно вбудовується в ланцюги РНК, що викликає критичне порушення процесингу РНК, пригнічення синтезу білка та прямий цитотоксичний лізис аберантних клітин в S-фазі клітинного циклу.
Клінічна унікальність азацитидину полягає в його здатності суттєво збільшувати загальну виживаність та відтерміновувати трансформацію МДС у гострий лейкоз у пацієнтів із груп високого ризику порівняно зі стандартними режимами підтримуючої терапії. Фармакокінетично препарат швидко і практично повністю абсорбується після підшкірного введення, досягаючи пікової концентрації в плазмі крові протягом 30 хвилин. Абсолютна біодоступність становить близько 89%. Азацитидин піддається швидкому спонтанному гідролізу та інтенсивному дезамінуванню під дією цитидиндезамінази в печінці та інших тканинах з утворенням неактивних метаболітів. Період напіввиведення з плазми дуже короткий (близько 40 хвилин), а екскреція здійснюється переважно нирками з сечею.
Препарат вводиться підшкірно або приймається внутрішньо залежно від зареєстрованої лікарської форми. Перед початком кожного терапевтичного циклу обов'язковою умовою є проведення розгорнутого клінічного аналізу крові для оцінки ступеня вихідної мієлосупресії, а також визначення рівнів креатиніну та печінкових трансаміназ. У процесі лікування потрібен ретельний моніторинг гематологічної токсичності та своєчасна корекція інтервалів між циклами.
Показання до застосування
Азацитидин показаний для системної таргетної терапії дорослих пацієнтів із наступними злоякісними гематологічними захворюваннями:
- Мієлодиспластичний синдром (МДС): лікування дорослих пацієнтів із МДС проміжного-2 та високого ризику згідно з Міжнародною прогностичною системою (IPSS), а також хронічного мієломоноцитарного лейкозу (ХММЛ) без ознак лейкемічної трансформації.
- Гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ): системна терапія дорослих пацієнтів із вперше діагностованим ОМЛ із вмістом бластів у кістковому мозку від 20% до 30% та мультилінійною дисплазією, а також підтримуюча терапія при досягненні першої повної ремісії у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Спосіб застосування та дози
Режим дозування азацитидину має циклічний характер, а розрахунок індивідуальної дози виконується строго на основі площі поверхні тіла (ППТ) пацієнта з подальшою модифікацією при розвитку цитопенії.
- Стандартна доза: рекомендована початкова доза для першого циклу терапії становить 75 мг/м² площі поверхні тіла пацієнта.
- Схема та тривалість: препарат вводиться щодня протягом 7 днів поспіль, після чого слідує обов'язкова 21-денна перерва (загальна тривалість одного повного циклу становить 28 днів). Рекомендується проведення не менше 6 терапевтичних циклів до оцінки остаточної відповіді пухлини; лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна користь.
- Спосіб застосування: при парентеральному застосуванні суспензію вводять підшкірно в ділянку стегна, живота або плеча. Кожну наступну ін'єкцію виконують на відстані не менше 2.5 см від місця попереднього введення, уникаючи зон запалення, гіперемії або ущільнення шкіри. Перед ін'єкцією шприц необхідно інтенсивно збовтати.
- Пропуск дози: якщо введення чергової дози було пропущено, її необхідно ввести якомога швидше протягом того ж дня. Якщо це неможливо, пропущену дозу не заповнюють, і терапію продовжують з наступного дня за звичайним графіком, продовжуючи цикл на один день.
- Модифікація дози при токсичності: при розвитку тяжкої гематологічної токсичності (зниження абсолютної кількості нейтрофілів менше 1.0 х 10⁹/л або тромбоцитів менше 50.0 х 10⁹/л) черговий цикл відкладають до відновлення показників. При відновленні лікування дозу знижують на 50% або 33% залежно від тривалості цитопенії.
