Церитиниб (Ceritinib) – таргетный ингибитор ALK второго поколения при раке легкого
Церитиниб (Ceritinib) — это пероральный, высокоселективный и мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы анапластической лимфомы (ALK) второго поколения, разработанный для системной таргетной терапии солидных опухолей. Механизм действия церитиниба заключается в блокировании аутофосфорилирования киназного домена ALK, что приводит к полному подавлению downstream-сигнальных путей STAT3, PI3K/AKT/mTOR и MAPK/ERK. Это эффективно останавливает пролиферацию и индуцирует апоптоз в опухолевых клетках, экспрессирующих слияния белков ALK или мутантные формы киназы. Фармакологической особенностью церитиниба является его способность преодолевать резистентность к ингибиторам ALK первого поколения (в частности, кризотинибу), вызванную вторичными мутациями в киназном домене. Кроме того, церитиниб ингибирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), рецептор инсулина (InsR) и протоонкоген ROS1 при минимальном воздействии на нецелевые киназы.
Клиническая уникальность церитиниба заключается в его способности эффективно проникать через гематоэнцефалический барьер и создавать высокие терапевтические концентрации в тканях головного мозга, что обеспечивает выраженный и стойкий интракраниальный ответ у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы. Препарат обладает высокой биодоступностью, однако его абсорбция существенно зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 4–6 часов после приема. Церитиниб интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (около 97%) и метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4 посредством путей окисления и деалкилирования. Средний период полувыведения составляет около 31–41 часа, обеспечивая стабильную системную экспозицию. Выведение метаболитов и неизмененного вещества осуществляется преимущественно через кишечник с калом и в минимальной степени почками с мочой.
Препарат принимается внутрь. Назначение терапии требует обязательного предварительного молекулярно-генетического подтверждения наличия транслокации гена ALK. В процессе лечения необходим регулярный мониторинг функции печени, уровней глюкозы в крови, электролитов, а также контроль электрокардиограммы и амилазы/липазы.
Показания к применению
Церитиниб показан для системной таргетной монотерапии взрослым пациентам со следующим злокачественным новообразованием:
- Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): лечение взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим киназу анапластической лимфомы (ALK-положительный НМРЛ), в качестве первой линии терапии или при прогрессировании заболевания после предшествующего применения кризотиниба.
Способ применения и дозы
Режим дозирования церитиниба требует точного соблюдения рекомендаций по сопутствующему приему пищи и индивидуальной модификации дозы в зависимости от токсичности.
- Стандартная терапевтическая доза: рекомендуемая терапевтическая доза составляет 450 мг внутрь один раз в сутки. Препарат принимают ежедневно, примерно в одно и то же время.
- Связь с приемом пищи: препарат необходимо принимать во время еды (включая легкий перекус или полноценный прием пищи). Клинически доказано, что прием 450 мг во время еды обеспечивает эквивалентную системную экспозицию и значительно улучшает гастроинтестинальную переносимость по сравнению с прежней дозой 750 мг натощак.
- Способ применения: капсулы или таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая стаканом воды. Запрещено вскрывать, разламывать, измельчать или разжевывать препарат перед проглатыванием.
- Пропуск дозы: если прием очередной дозы задержан менее чем на 12 часов, пациенту следует принять пропущенную дозу незамедлительно. Если задержка составляет более 12 часов, доза пропускается, и пациент возвращается к обычному графику. Удвоение дозы на следующий день строго запрещено. Если у пациента возникла рвота после приема, повторную дозу в этот день не принимают.
- Модификация дозы при токсичности: при развитии тяжелых побочных реакций (таких как выраженная гепатотоксичность, сильная диарея, гипергликемия или удлинение интервала QTc) терапию временно приостанавливают. После разрешения симптомов прием возобновляют с пошаговым снижением дозы на 150 мг: сначала до 300 мг один раз в сутки, затем до 150 мг один раз в сутки. При невозможности переносить дозу 150 мг препарат полностью отменяют.
