Дазатиніб (Dasatinib) – інгібітор тирозинкіназ другого покоління при лейкозах
Дазатиніб (Dasatinib) — це потужний багатоцільовий інгібітор тирозинкіназ другого покоління, призначений для таргетної терапії онкогематологічних захворювань. Препарат інгібує активність BCR-ABL кінази, а також ряду інших кіназ, включаючи сімейство SRC, c-KIT, EPHA2 та PDGFRβ. Основний механізм дії полягає у пригніченні патологічної активності білка BCR-ABL, який є продуктом транслокації філадельфійської хромосоми (Ph+) і критичним драйвером проліферації пухлинних клітин при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) та гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ). На відміну від іматинібу, дазатиніб здатний зв'язуватися як з активною, так і з неактивною конформацією BCR-ABL, що дозволяє долати резистентність, викликану більшістю відомих мутацій BCR-ABL (за винятком мутацій T315I).
Фармакокінетичний профіль дазатинібу характеризується швидкою абсорбцією після перорального прийому: досягнення максимальних концентрацій у плазмі спостерігається через 0.5–3 години. Препарат має високий ступінь зв'язування з білками плазми (близько 96%). Метаболізм відбувається переважно в печінці за участю ізоферменту CYP3A4, при цьому утворюються кілька активних метаболітів, здатних інгібувати кінази, що забезпечує тривалий терапевтичний ефект. Період напіввиведення становить близько 3–5 годин, при цьому термінальний період напіввиведення активних метаболітів може досягати 11–15 годин. Основний шлях виведення — через кишечник з жовчю. Через потенційний ризик подовження інтервалу QT та розвитку плеврального випоту, терапія вимагає суворого моніторингу.
Препарат приймається внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Лікування вимагає регулярного контролю загального аналізу крові для моніторингу мієлосупресії, а також контролю функції серцево-судинної системи та дихальної функції (для своєчасного виявлення плеврального випоту).
Показання до застосування
Дазатиніб показаний для терапії дорослих та дітей при наступних онкологічних захворюваннях:
- Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ): терапія вперше виявленого хронічного мієлолейкозу в хронічній фазі (Ph+), а також лікування пацієнтів у хронічній фазі, фазі акселерації або фазі бластного кризу при резистентності або непереносимості попередньої терапії (включаючи іматиніб).
- Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ): терапія пацієнтів з Ph-позитивним гострим лімфобластним лейкозом при резистентності або непереносимості попередньої хіміотерапії.
Спосіб застосування та дози
Режим дозування дазатинібу встановлюється індивідуально залежно від фази захворювання та відповіді на терапію.
- Стандартна доза: при хронічній фазі ХМЛ рекомендована доза становить 100 мг один раз на добу. При фазі акселерації, фазі бластного кризу або Ph+ ГЛЛ доза зазвичай підвищується до 140 мг один раз на добу.
- Спосіб застосування: таблетки приймають внутрішньо цілими, не розламуючи і не розжовуючи. Препарат можна приймати незалежно від часу прийому їжі.
- Обмеження: слід уникати одночасного прийому з препаратами, що підвищують pH шлунка (антациди, блокатори H2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), оскільки вони можуть суттєво знизити біодоступність дазатинібу. При необхідності антациди слід приймати з інтервалом не менше 2 годин до або після дазатинібу.
- Корекція дози: при розвитку гематологічної та негематологічної токсичності (наприклад, плеврального випоту або цитопенії) терапію тимчасово переривають, після чого проводять корекцію дози (зниження до 80 мг, 70 мг або 50 мг на добу залежно від тяжкості).
