Дазатиниб (Dasatinib) – ингибитор тирозинкиназ второго поколения при лейкозах
Дазатиниб (Dasatinib) — это мощный многоцелевой ингибитор тирозинкиназ второго поколения, предназначенный для таргетной терапии онкогематологических заболеваний. Препарат ингибирует активность BCR-ABL киназы, а также ряда других киназ, включая семейство SRC, c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. Основной механизм действия заключается в подавлении патологической активности белка BCR-ABL, который является продуктом транслокации филадельфийской хромосомы (Ph+) и критическим драйвером пролиферации опухолевых клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). В отличие от иматиниба, дазатиниб способен связываться как с активной, так и с неактивной конформацией BCR-ABL, что позволяет преодолевать резистентность, вызванную большинством известных мутаций BCR-ABL (за исключением мутаций T315I).
Фармакокинетический профиль дазатиниба характеризуется быстрой абсорбцией после перорального приема: достижение максимальных концентраций в плазме наблюдается через 0.5–3 часа. Препарат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (около 96%). Метаболизм происходит преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4, при этом образуются несколько активных метаболитов, способных ингибировать киназы, что обеспечивает длительный терапевтический эффект. Период полувыведения составляет около 3–5 часов, при этом терминальный период полувыведения активных метаболитов может достигать 11–15 часов. Основной путь выведения — через кишечник с желчью. Из-за потенциального риска удлинения интервала QT и развития плеврального выпота, терапия требует строгого мониторинга.
Препарат принимается внутрь, независимо от приема пищи. Лечение требует регулярного контроля общего анализа крови для мониторинга миелосупрессии, а также контроля функции сердечно-сосудистой системы и дыхательной функции (для своевременного обнаружения плеврального выпота).
Показания к применению
Дазатиниб показан для терапии взрослых и детей при следующих онкологических заболеваниях:
- Хронический миелолейкоз (ХМЛ): терапия впервые выявленного хронического миелолейкоза в хронической фазе (Ph+), а также лечение пациентов в хронической фазе, фазе акселерации или фазе бластного криза при резистентности или непереносимости предшествующей терапии (включая иматиниб).
- Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): терапия пациентов с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом при резистентности или непереносимости предшествующей химиотерапии.
Способ применения и дозы
Режим дозирования дазатиниба устанавливается индивидуально в зависимости от фазы заболевания и ответа на терапию.
- Стандартная доза: при хронической фазе ХМЛ рекомендуемая доза составляет 100 мг один раз в сутки. При фазе акселерации, фазе бластного криза или Ph+ ОЛЛ доза обычно повышается до 140 мг один раз в сутки.
- Способ применения: таблетки принимают внутрь целиком, не разламывая и не разжевывая. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.
- Ограничения: следует избегать одновременного приема с препаратами, повышающими pH желудка (антациды, блокаторы H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), так как они могут существенно снизить биодоступность дазатиниба. При необходимости антациды следует принимать с интервалом не менее 2 часов до или после дазатиниба.
- Коррекция дозы: при развитии гематологической и негематологической токсичности (например, плеврального выпота или цитопении) терапию временно прерывают, после чего проводят коррекцию дозы (снижение до 80 мг, 70 мг или 50 мг в сутки в зависимости от тяжести).
